Lo senti anche tu? l'odore di asparagi nelle urine e quel recettore che non sapevi di avere

Ogni primavera, insieme alle prime verdure di stagione, tornano anche gli asparagi. Diuretici e ricchi di fibra, sono utili, come del resto tutte le verdure, a migliorare il transito intestinale riducendo il rischio di tumore del colon. Possiedono acido folico, che previene la spina bifida durante la gestazione, oltre ad un buon contenuto di altre vitamine e minerali. Un ottimo alimento, insomma, che però presenta un piccolo effetto avverso ma del tutto innocuo. Dopo circa 20-30 min dalla sua ingestione è già possibile rilevare nelle urine il cattivo odore che sprigionano i suoi metaboliti. È vero per tutti? No.

Si stima infatti che circa il 40% della popolazione riesca a percepire questo odore caratteristico contro una maggioranza di persone cosiddette anosmatiche per quel particolare odore. Si tratta di numeri che vengono da pochi studi sul tema e che presentano qualche bias ma ci danno l’idea che buona parte della popolazione non riesca a sentire odori specifici. A rendere la situazione più complessa è anche un’altra questione. Quella legata all’incapacità di alcune persone di produrre metaboliti rilevabili nelle urine. Se siete quindi in grado di sentire quell’odore caratteristico degli asparagi nelle urine, fate parte non solo di una minoranza che ha un recettore olfattivo funzionante ma anche di un’altra fetta di popolazione che produce quantità apprezzabili di queste molecole volatili. La percezione e la produzione sono infatti due caratteristiche indipendenti.

Quello degli asparagi non è un caso isolato. È nota da tempo l’anosmia per l’androstenone, molecola presente nel tartufo. L’androstenone si lega al recettore olfattivo Or7d4. Coloro i quali possiedono la variante funzionale di questo recettore trovano l’odore del tartufo sgradevole, simile a quello del sudore; quelli che invece possiedono la variante ipofunzionale trovano l’odore del tartufo gradevole o non lo sentono affatto.

A proposito di metaboliti volatili, possiamo dire che non c’è ancora concordanza nel mondo scientifico su quale sia il diretto responsabile di questo odore pungente. L’ipotesi più credibile ad oggi è che l’acido asparagusico sia il probabile precursore e che dal suo metabolismo si originino composti solforati responsabili delle caratteristiche olfattive delle urine. Tra questi composti si parla del metantiolo come candidato principale responsabile dell’aroma anche se probabilmente si tratta non di una bensì di una ristretta miscela di molecole.

Quella dei recettori olfattivi è la famiglia più grande del genoma umano, conta circa 400 membri, ognuno con la capacità di legare determinate molecole odorose. Inoltre, i recettori olfattivi appartengono alla grande classe dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), molecole che traducono un segnale chimico extracellulare in una risposta all'interno della cellula. Ogni neurone sensoriale espone sulla sua superficie cellulare uno solo dei quasi 400 recettori olfattivi e questo recettore è sintonizzato solo su una determinata frequenza di odori. Questo ci dà già un indizio sul livello di specificità e predilezione di ogni recettore verso specifiche molecole odorose.

Analizzando la questione da un punto di vista genetico, uno studio di genome-wide association (studio che vaglia migliaia di genomi in cerca di varianti che potrebbero essere associate a specifici tratti o patologie) ha identificato ben 871 diversi polimorfismi (mutazioni frequenti nella popolazione) con un valore significativo, tutti localizzati all’interno del cromosoma 1, la maggior parte di essi presenti all’interno della famiglia dei recettori olfattivi 2. Bastano piccole mutazioni all’interno di questi geni per inficiare la capacità del recettore risultante di legare il suo ligando (leggasi molecola odorosa).

Da un punto di vista strutturale, i recettori olfattivi sono proteine rimaste a lungo oscure. Si tratta di proteine di membrana che quindi non hanno particolare affinità per l’acqua e che richiedono uno sforzo importante a livello laboratoristico per essere prodotte in quantità accettabile per essere poi sottoposte a tecniche molto complesse di biologia strutturale per essere viste. È solo nel 2023 che viene ottenuta la prima struttura a risoluzione atomica di un recettore olfattivo, Or51e2. Al momento possiamo basarci sulla sua struttura per fare delle ipotesi su come possa funzionare il recettore olfattivo coinvolto nella percezione dell’odore di asparagi nelle urine o di qualsiasi altro recettore olfattivo anche grazie all’uso di software di molecular modeling.

In sintesi, l'odorante si inserisce in una cavità del recettore che ha le dimensioni giuste per accogliere quella sola classe di molecole. Questo legame innesca un cambiamento conformazionale nel recettore. Da qui si scatena una serie di eventi a cascata che ha come fine ultimo la percezione cosciente di quell'odore.

Partendo da questi dati strutturali di Or51e2 si può speculare sul fatto che probabilmente il nostro recettore coinvolto nella percezione dell’odore pungente delle urine dopo ingestione di asparagi abbia un funzionamento simile. Mentre l'architettura di base e l'accoppiamento con la proteina G sono probabilmente conservati, il modo preciso con cui la tasca si chiude sopra l'odorante e l'entità dei movimenti conformazionali che avvengono all’interno della proteina potrebbero variare significativamente tra le diverse famiglie di recettori olfattivi, proprio in virtù del fatto che devono riconoscere e accogliere molecole odorose anche molto diverse.

Al contrario di ciò che si potrebbe pensare, i recettori olfattivi non sono prerogativa dell’epitelio olfattivo. Lo stesso Or51e2 è stato trovato, ad esempio, sulla superficie delle cellule tumorali prostatiche ed è ad oggi studiato come potenziale bersaglio terapeutico poiché la sua attivazione inibisce la proliferazione cellulare. I recettori olfattivi sono stati trovati anche in altri tessuti, come ad esempio nel rene dove, ovviamente, non svolgono funzione olfattiva. Olfr78 è capace di legare determinati acidi grassi a catena corta che provengono dal metabolismo del microbiota intestinale. La sua azione è quella di mediare la secrezione di renina che ha a sua volta il compito di regolare la pressione sanguigna. Un meccanismo che ci ricorda quanto il microbiota intestinale partecipi attivamente alla fisiologia dell'intero organismo.

Torniamo ora agli asparagi. Attorno al fenomeno apparentemente banale della percezione odorosa dei suoi metaboliti nelle urine, si nasconde un meccanismo più importante che è quello legato al funzionamento dei recettori olfattivi in senso più ampio. Capire come i recettori olfattivi funzionano dentro e fuori dal naso può aprire strade nuove in campo farmacologico. Il fatto che tu senta o meno quell'odore dopo un pasto a base di asparagi non dice nulla di importante sulla tua salute, ma il meccanismo biologico che lo determina potrebbe invece dirci qualcosa di molto concreto su come le cellule sentono il mondo chimico che le circonda.

BOX APPROFONDIMENTO

I recettori olfattivi appartengono alla grande classe dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR) che di base condividono una struttura generale comune:

Immaginate un’unica catena di amminoacidi che attraversa 7 volte la membrana cellulare, un po’ come un ago con filo che attraversa 7 volte un tessuto. Le porzioni che rimangono esternamente alla membrana hanno: dal lato extracellulare la funzione di riconoscere il ligando specifico e da quello intracellulare quello di inviare un messaggio di avvenuto legame all’interno della cellula. In particolare, Or51e2 possiede 7 α-eliche che attraversano la membrana del neurone e dei loop, ovvero delle porzioni di proteina che non hanno una struttura ‘rigida’, che collegano le eliche tra loro. Nel caso specifico di Or51e2, il riconoscimento del ligando avviene grazie alla presenza di un residuo di arginina (R265), amminoacido altamente conservato nei membri di questa famiglia di recettori, localizzato nella parte dell’elica 6 che sbuca sul lato extracellulare. Questo amminoacido, che possiede cariche positive, ha il compito di formare interazioni elettrostatiche con il gruppo carbossilico carico negativamente di molecole odorose come l’ottanoato o il propionato. In pratica questa arginina àncora la molecola odorosa che va ad inserirsi all’interno del fascio di eliche trasmembrana (in particolare tra le eliche TM3-6) che concorrono alla formazione di una sorta di tasca in cui la molecola va ad inserirsi. Il loop extracellulare 2 (ECL2) funge da coperchio molecolare andando a coprire parzialmente questa tasca e a stabilizzare ulteriormente il legame del gruppo carbossilico dell’odorante grazie ad altri residui che hanno cariche positive. Il legame dell’odorante innesca un drastico cambiamento conformazionale del recettore: la parte extracellulare dell'elica TM6 compie un ampio movimento verso l'interno chiudendo la tasca sopra l'odorante, mentre la parte intracellulare si sposta verso l'esterno per permettere l'accoppiamento con la proteina G sul lato intracellulare e i successivi segnali a cascata. I segnali che si scatenano dopo il legame dell’odorante al suo recettore hanno come scopo ultimo la depolarizzazione della membrana del neurone olfattivo che genera un impulso nervoso che viene trasmesso al cervello, permettendo la percezione cosciente di uno specifico odore.

BIBLIOGRAFIA

Pelchat ML, Bykowski C, Duke FF, Reed DR. Excretion and perception of a characteristic odor in urine after asparagus ingestion: a psychophysical and genetic study. Chem Senses. 2011 Jan;36(1):9-17

Yu Y, Ma Z, Pacalon J, Xu L, Li W, Belloir C, Topin J, Briand L, Golebiowski J, Cong X. Extracellular loop 2 of G protein-coupled olfactory receptors is critical for odorant recognition. J Biol Chem. 2022 Oct;298(10):102331.

Markt SC, Nuttall E, Turman C, Sinnott J, Rimm EB, Ecsedy E, Unger RH, Fall K, Finn S, Jensen MK, Rider JR, Kraft P, Mucci LA. Sniffing out significant "Pee values": genome wide association study of asparagus anosmia. BMJ. 2016 Dec 13;355:i6071.

Choi C, Bae J, Kim S, Lee S, Kang H, Kim J, Bang I, Kim K, Huh WK, Seok C, Park H, Im W, Choi HJ. Understanding the molecular mechanisms of odorant binding and activation of the human OR52 family. Nat Commun. 2023 Dec 7;14(1):8060.

Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, Peterlin Z, Sipos A, Han J, Brunet I, Wan LX, Rey F, Wang T, Firestein SJ, Yanagisawa M, Gordon JI, Eichmann A, Peti-Peterdi J, Caplan MJ. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 12;110(11):4410-5.

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Struttura ottenuta per cryo-EM del recettore olfattivo O51E2 qui visualizzata con ChimeraX. si evidenziano l'elica TM6 in viola e il loop EC2 in verde.